Terapia de reposição estrogênica no século XX: "Feminine Forever"

Apesar de a menopausa ser um evento conhecido desde a Antiguidade, naquele tempo metade da população feminina morria antes de alcançar a essa fase (PITELLI, 1997). No início do século XX a expectativa de vida das mulheres atingiu os 50 anos e atualmente chega a 80 anos nos países desenvolvidos e a cerca de 75 anos no Brasil (PEDRO et al., 2002). Como a data da menopausa não se modificou ao longo dos séculos, o segmento populacional de mulheres de meia-idade e idosas torna-se cada vez maior em todo o mundo (ZAHAR et al., 2005; MORI; COELHO, 2004). Pela influência do modelo biomédico, epistemologicamente positivista, cujo marco na formação médica foi o “Relatório Flexner” (FLEXNER, 2002), no início do século XX o climatério passou a ser visto como uma “doença de deficiência” (VIGETA; BRÊTAS, 2004).

Foi com esta visão que começou a ser instituida a terapêutica para os transtornos associados à insuficiência estrogênica, coincidindo com a crescente medicalização de um fenômeno fisiológico que, até então, não recebia uma intervenção sistemática (BANKS, 2002; FREITAS, 2005). O conceito da síndrome climatérica foi estabelecido na segunda metade do século XX, sendo apresentado no I Congresso Internacional de Menopausa, que foi promovido pela Sociedade Internacional de Menopausa em 1976 (UTIAN, 1976). O uso suplementar de esteróides ovarianos exógenos para o tratamento dos transtornos clínicos do climatério feminino foi genericamente denominado de "terapia de reposição hormonal", embora atualmente exista uma preferência pelo termo “terapêutica hormonal” (NAFTOLIN et al., 2004). Esta é recomendada pela Food and Drug Administration (FDA) e adotada pela Sociedade Norte Americana de Menopausa (NORTH AMERICA MENOPAUSE SOCIETY, 2004). Independente da nomenclatura que receba, essa terapêutica atualmente tem como propósito fundamental aliviar os sintomas decorrentes da insuficiência estrogênica e manter a qualidade de vida das mulheres climatéricas sintomáticas (EWIES, 2002). O fundamento racional da terapêutica hormonal (TH) é o de que os sintomas agudos decorrentes da deficiência estrogênica podem ser aliviados, ou mesmo, evitados (SIKON; THACKER, 2004). A insuficiência ovariana tornou-se um tema recorrente já na década de 1930. O problema passou a ser enfocado sobretudo após o desenvolvimento de uma nova especialidade médica, a endocrinologia. Na última década, sobretudo, observou-se que as mulheres foram um foco frequente dos discursos sobre "deficiência hormonal", o que alimentou uma grande indústria de tratamento dos '"problemas femininos" por déficit de estrógenos (ROHDEN, 2008). Usada por milhões de mulheres há cerca de 75 anos, a TH foi considerada um dos principais avanços da hormonioterapia e uma das terapias medicamentosas mais prescritas da moderna clínica ginecológica até poucos anos atrás (HARRIS et al., 2004). Somente nos Estados Unidos, foram feitas 46 milhões de prescrições de estrógenos equinos conjugados em 2000, fazendo deste o segundo medicamento mais prescrito naquele país (RYMER et al., 2003). Entretanto, o uso de estrógenos no climatério passou por uma controvertida evolução, não apenas no final do século XX, mas ao longo das cinco últimas décadas. A área de pesquisa de TH no climatério começou com os estudos hormonais nas décadas de 1930 e 1940 (DICKSON, 1990; KAUFERT; GILBERT, 1986; SWENSON, 2003). Naquela época, terapêuticas hormonais já passaram a ser defendidas para o tratamento das consequências da “doença do climatério”, preconizando-se, o uso de extratos de ovários de animais (SINGH et al., 2002). Estes precursores da TH, ainda que farmacologicamente inativos, foram desenvolvidos como parte do ressurgimento do interesse na organoterapia entre o final do século XIX e o início do século passado. Seguindo a lógica que vinha desde o final do século XIX, de uma forte associação entre órgãos sexuais/reprodutivos e transtornos mentais, no novo modelo teórico de deficiência hormonal passou-se a tratar também dessas desordens em função dos hormônios. As mulheres, que até a passagem para o século XX, eram governadas pelos ovários, os órgãos da feminilidade, no início do século passado elas passaram a ser influenciadas pelos hormônios gonadais, ou pela falta destes (ROHDEN, 2008). Com a publicação do primeiro bioensaio com estrógenos, a atividade estrogênica foi demonstrada em animais de laboratório (ALLEN; DOISE, 1923). A identificação química dos estrógenos permitiu o desenvolvimento da TH farmacologicamente ativa para o climatério. Esta consistia em estrógenos obtidos da urina de equinos, passando a ser usada no final da década de 1920 por mulheres com menopausa precoce (BANKS, 2002). Em 1942, o FDA aprovou a comercialização dos estrógenos equinos conjugados para o tratamento de sintomas climatéricos (STEFANICK, 2005). Até o início da década de 1960, os estrógenos usados na TH ainda não eram alvo de campanhas de marketing na mídia de comunicação de massa (SINGH et al., 2002). Foi a partir de meados da década de 1960 que a indústria farmacêutica passou a investir maciçamente no campo da hormonioterapia do climatério, o que, aparentemente, continua até hoje. A prescrição universal da terapia estrogênica passou, então, a ser crescentemente promovida como uma forma de prevenir doenças na velhice e a “desfeminização da mulher pela menopausa” . Atribui-se à publicação do livro Feminine Forever, do qual se venderam 100 mil cópias somente no primeiro ano, o grande impulso em favor da popularização da estrogenioterapia no climatério. Neste livro, o estrógeno foi considerado a “pílula da juventude” para as mulheres que entravam na meia-idade, uma “descoberta extraordinária que revolucionaria os meios científicos de todo o mundo” (WILSON, 1966, p. 18). Este autor reafirma claramente a relação menopausa-doença, fazendo uma analogia entre climatério e diabetes mellitus, ao afirmar que os estrógenos representariam para as mulheres climatéricas o mesmo que a insulina representava para os diabéticos. A prescrição de TH triplicou entre meados da década de 1960 e 1970, quando, em 1975, começaram a aparecer os relatos do aumento de câncer endometrial em usuárias de estrógenos (SCHIFF et al., 1980). Assim, na década de 1980, a reposição de estrógenos passou a sofrer restrições pelo seu arriscado efeito proliferativo endometrial, havendo, em consequência, um grande declínio do uso da TH. O conhecimento do risco de hiperplasia e câncer endometrial motivou, então, a associação de um progestágeno aos estrógenos, para mulheres em TH com útero intacto, ou seja, não-histerectomizadas (ROSE, 1985). Com o uso do regime combinado estrógenos-progesterona, a prescrição de TH voltou a aumentar com a publicação de um consenso sobre osteoporose pelo Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos, indicando que o uso de estrógenos era o meio mais eficaz de prevenir a perda de massa óssea na pós-menopausa (SPENCER; KRAMER, 1986). Evidências de estudos observacionais revelando efeito positivo da TH sobre eventos cardiovasculares e perfil lipídico impulsionaram mais ainda o uso desta terapêutica na década de 1990. Em 2001, cerca de 15 milhões de mulheres americanas estavam usando estrogenioterapia, com ou sem associação com progestágeno (STEFANICK, 2005). Assim, a TH voltou a ganhar aceitação tanto em relação ao uso em curto prazo, para controlar a sintomatologia neuropsicológica do climatério, quanto ao uso em longo prazo, visando à proteção contra doença arterial coronariana e osteoporose (DOREN; SCHNEIDER, 1996; KRAHE; GUARAGNA, 1993). Além disso, surgiram evidências de que o tratamento de reposição estrogênica influenciava também a função cognitiva, o bem-estar psicológico e a qualidade de vida das mulheres climatéricas (HALBE et al., 1999). Até 2002, a literatura médica mundial apontou como benéfica e necessária a TH para as pacientes que não apresentassem contra-indicação específica ao uso de estrógenos (GENAZZANI et al., 2002).

Entretanto, a partir de 2002, a controvérsia sobre o uso da TH voltou ao meio científico e também aos meios de comunicação de massa, com respeito ao seu uso em longo prazo, pela publicação de dois estudos prospectivos longitudinais, o Heart Estrogen-progestin Replacement Study Follow-up, HERS, e o Women Health Initiative, WHI, cujos resultados levaram a um novo questionamento sobre a relação risco-benefício da TH.

O HERS demonstrou que, quando comparado ao uso de placebo, não se observaram benefícios significativos adicionais da TH quanto à ocorrência de eventos cardiovasculares, além da constatação do risco duas vezes maior de tromboembolismo venoso (HULLEY et al., 2002). As conclusões do WHI também indicaram que os riscos da TH excediam os seus benefícios quando se usava o esquema combinado de estrógenos-progesterona durante cinco anos ou mais (COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER AND HORMONE REPLACEMENT THERAPY, 1997). Em 2004, constatou-se também o aumento do risco de acidente vascular cerebral no grupo que usava estrógenos em comparação com o grupo controle no estudo WHI (ANDERSON et al., 2004). Muitos médicos passaram então a questionar como tratar os sintomas somáticos e psicológicos do climatério na “era pós-WHI”. Os resultados deste estudo influenciaram muitos profissionais de saúde e pacientes nos Estados Unidos a mudar sua visão sobre a TH (KAPLAN et al., 2004; VOGEL, 2003), ou a descontinuar seus esquemas de TH, estimando-se em até 57% a prevalência de declínio do uso desta terapêutica nos dois anos que se seguiram à publicação daquele estudo (BUIST et al., 2004; KELLY et al., 2005). Contudo, o consenso em torno da TH em curto prazo para a síndrome climatérica permanece vigente, e a principal razão da busca de TH por parte de mulheres no climatério são os sintomas vasomotores, a principal indicação da TH atualmente (CLAPAUCH et al., 2002; DELGADO, 2002). O comitês executivos da NAMS (2004) e da International Menopause Society (NAFTOLIN et al., 2004) recomendam a continuação de TH para mulheres climatéricas, aconselhando, porém, o uso de baixas doses de estrógenos. No Brasil, a Unidade de Farmacovigilância da ANVISA (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2002) pondera que estudos adicionais serão necessários para uma tomada de decisão regulatória, considerando que todas as formas, dosagens e vias de administração de TH ainda não foram completamente avaliadas. No entanto, mesmo antes da publicação do WHI, a adesão à TH já era considerada baixa. Apenas 35% a 40% de todas as mulheres americanas iniciavam TH e destas, somente cerca de 11% a 15% continuavam o uso desta terapêutica por tempo prolongado (BRENNAN et al., 2004; STADBERG et al., 2000). Uma das razões para esta baixa adesão é o fato de que a maioria das pacientes percebe a suplementação de estrógenos como “antinatural” e, sobretudo, temem o risco de câncer ginecológico induzido pela reposição estrogênica (GLAZIER; BOWMAN, 2001; PINKERTON; SANTEN, 2002). Na América Latina, também mesmo antes da publicação dos resultados dos referidos estudos, a taxa de mulheres que usavam TH entre 45 e 60 anos era de apenas 6,3%, de acordo com a Sociedade Brasileira de Climatério (2004). Similarmente, uma baixa taxa de uso de TH é verificada no Brasil, ainda que este aspecto deva relacionar-se também ao baixo acesso da população a serviços de saúde e ao preço dos medicamentos. Apenas cerca de 15% das mulheres brasileiras na pós-menopausa faziam uso de TH, enquanto 19% das que começavam a terapia, acabam por abandoná-la por sua própria iniciativa (AVIS et al., 2001). Atualmente, alguns médicos encaram a reposição hormonal como um tratamento a ser feito por tempo indefinido, mas a maioria aconselha que a intervenção seja pontual e feita por tempo determinado, no máximo, cinco anos (PARDINI, 2007). Portanto, hoje a principal indicação para terapêutica hormonal na pós-menopausa é o alívio dos sintomas menopausais, tais como sintomas vasomotores e alterações genitourinárias. É fundamental a introdução da terapia no momento certo, segundo o conceito da "janela de oportunidade", período que se refere aos primeiros três anos pós-menopausa, onde os benefícios cardiovasculares e cognitivos podem ser observados. A TH for adequada após avaliação individualizada, os benefícios superam os riscos e o tratamento deve ser recomendado. Estudos futuros são necessários para identificar novas indicações para TH e diminuir ou abolir seus riscos. A pesquisa clínica continua na identificação de fatores genéticos que possam influenciar a resposta individual à TH, diferentes formulações estrogênicas, diferentes vias de administração e liberação, além das opções de dose. Os médicos devem sempre fazer suas decisões terapêuticas com base nos riscos e benefícios individuais de cada paciente, tendo a responsabilidade e o dever de promover as condições para a mulher atravessar a transição menopáusica com qualidade de vida.

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